野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型

野百合堿（Monocrotaline，MCT）誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓（PAH）模型是研究肺動(dòng)脈高壓病理機(jī)制和藥物療效的常用動(dòng)物模型，其特點(diǎn)及機(jī)制如下：

一、野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型建立方法

1. 劑量與給藥途徑

• 常用劑量為50-60 mg/kg，通過(guò)單次腹腔注射（如）或皮下注射（如）誘導(dǎo)模型。
  

• 亞高原地區(qū)研究表明，海拔升高可能增強(qiáng)MCT毒性，最佳劑量需調(diào)整至30 mg/kg。

1. 造模時(shí)間

• 注射后14-21天可觀察到肺動(dòng)脈壓顯著升高（如平均肺動(dòng)脈壓升高≥10 mmHg）及右心室肥厚。

• 病理變化隨時(shí)間逐漸加重，包括肺血管肌化、中膜增厚、管腔狹窄甚至閉塞。

二、病理機(jī)制

1. 代謝與內(nèi)皮損傷

• MCT在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝為野百合堿吡咯，選擇性損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮腫脹、壞死和脫落。

• 內(nèi)皮損傷引發(fā)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為肺組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞）及促炎因子（IL-6、TGF-β、IL-17）表達(dá)升高。
  

2. 信號(hào)通路異常

• 涉及BMPRII、p38 MAPKα、NF-κB、PI3K/Akt/mTOR等通路，導(dǎo)致肺血管重塑、平滑肌增殖和纖維化。

• TGF-β/Smad通路激活促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積（如Collagen I/III、α-SMA）。

3. 血流動(dòng)力學(xué)與右心衰竭

• 肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）、平均壓（MPAP）及右心室壓力（RVSP）顯著升高，右心室肥厚指數(shù)（RVHI）增加。

• 長(zhǎng)期模型可出現(xiàn)右心纖維化和舒張功能障礙。

三、模型特點(diǎn)與改進(jìn)

1. 優(yōu)勢(shì)

• 操作簡(jiǎn)便、成本低、重復(fù)性好，能模擬內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)等臨床特征。

2. 局限性

• 單獨(dú)MCT誘導(dǎo)的模型以強(qiáng)烈炎癥為主，與特發(fā)性PAH病理差異較大，常需聯(lián)合低氧或其他干預(yù)以更貼近臨床。

• 物種差異明顯，大鼠效果穩(wěn)定，小鼠效果欠佳。

四、野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型檢測(cè)指標(biāo)

1. 血流動(dòng)力學(xué)：導(dǎo)管法測(cè)定肺動(dòng)脈壓、右心室壓等。

2. 組織病理：HE染色觀察肺血管肌化、中膜厚度，Masson染色評(píng)估纖維化。

3. 分子標(biāo)志物：IL-6、IL-17、TGF-β等炎癥因子，Collagen I/III、α-SMA等纖維化標(biāo)志物。
   

五、應(yīng)用與干預(yù)研究

• 藥物評(píng)價(jià)：如淫羊藿苷降低肺動(dòng)脈壓，丁酸鈉抑制右心纖維化，黃芪多糖通過(guò)下調(diào)IL-17緩解炎癥。

• 基因治療：miR-133a-3p通過(guò)調(diào)控TGF-β通路改善血管重塑。