Nature|血漿蛋白質組學揭示血漿中衰老和死亡 “密碼”

衰老導致整個生物體組織結構和功能的惡化，從而大大增加了大多數慢性疾病的風險。前期多篇文章通過研究小鼠多器官衰老過程中分子變化，已經確定了分子衰老軌跡和時間。2023年12月6日，斯坦福大學的 Tony Wyss-Coray 團隊在 Nature 期刊發表了題為：Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease 的研究論文。該研究結合血漿蛋白質組學和人工智能算法（LASSO），在五個獨立的隊列中共測量了5,676名受試者中的4,979種蛋白質，并繪制了假定的器官特異性血漿蛋白質組。

研究方法

樣本類型：血漿

組學技術：血漿蛋白質組（Somascan平臺）

AI算法：LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）是一種正則化線性回歸方法，它通過懲罰模型的復雜性來選擇重要的預測變量，并構建預測模型。

血漿蛋白質——器官衰老“模擬器"

作者首先利用來自GTEx項目的人體器官大量RNA測序（RNA-seq）數據繪制了器官特異性血漿蛋白質組。包含4979個蛋白質的SomaScan檢測平臺中的893個蛋白質被定義為 器官特異性蛋白（高于其他組織4倍以上），其他蛋白質為器官共享蛋白，分別并通過人工智能算法LASSO訓練了11個主要器官的“器官特異性蛋白"和“共享蛋白"衰老模型。經過多次檢驗校正后，所有11種器官衰老模型和組織模型在所有5個隊列中都顯著估計了年齡。研究發現：

1.大約18.4%的個體具有高度器官特異性的極度衰老（僅由一個器官的衰老主導）；

2. 約1.7%的個體表現出多器官極度衰老

圖1. 評估器官特異性生物年齡的研究設計、預測器官ji端年齡模型及其ji端年齡預測結果。

器官年齡預測健康和疾病

器官年齡型與特定疾病狀態相關：腎臟年齡型與代謝性疾病（糖尿病、肥胖、高膽固醇血癥和高血壓）的關聯最為顯著；心臟年齡型與心臟病（心房顫動和心臟病發作）的關聯最為顯著；肌肉年齡型與步態障礙的關聯最為顯著；腦年齡型與腦血管疾病的關系最為顯著；機體年齡型與AD的關系最為顯著。總體而言，某些疾病，如心臟病發作和AD，幾乎與所有器官的加速衰老有關，而其他疾病則對特定器官或器官子集有影響。

經過15年隨訪的多次檢驗校正后發現： 11個器官中有10個器官、組織模型和常規模型的年齡差距與未來全因死亡率風險顯著相關。心臟、脂肪、肝臟、胰腺、腦、肺、免疫或肌肉年齡差距的標準差增加會使全因死亡風險增加15-50%。在類似隨訪時間的獨立衰老隊列中，這些風險比與基于甲基化的死亡率預測因子的大小相似，盡管器官衰老模型被訓練成預測實數年齡而不是直接預測死亡率。

總的來說，器官年齡差距與疾病和血液生化的關聯表明：來自器官特異性血漿蛋白的衰老模型捕捉到了個體內部和個體之間與疾病相關的衰老異質性，這是其他衰老時鐘或臨床標志物無法捕捉到的。

圖2. 器官年齡可以預測健康和疾病。

亮點及總結

1.該研究引入了一個使用血漿蛋白質組學模擬器官健康和生物衰老的框架。由此產生的器官衰老模型可以預測死亡率、器官特異性功能衰退、疾病風險和進展以及組織間的衰老異質性。

2.該研究結果表明血漿蛋白質組學器官衰老模型與先前的蛋白質組學模型、基于臨床化學的模型和基于成像的模型不同，但未來的研究應該評估蛋白質組學器官衰老與其他衰老和疾病的分子測量（如甲基化衰老時鐘和疾病特異性預測模型）之間的關系。

3.考慮到多種血漿蛋白已被證明直接調節衰老表型，未來研究的另一個問題是，哪些器官特異性衰老蛋白是衰老的因果驅動因素。

4.未來的基因組研究應進一步研究器官衰老時鐘的遺傳結構及其與疾病的關系，使用GWAS和后GWAS方法，如共定位和孟德爾隨機化。

總之，該項大規模血漿蛋白質組學和機器學習可以用于無創測量活人的器官健康和衰老。器官特異性蛋白質組和FIBA算法進一步細分為生理年齡相關蛋白質，能夠分析不同個體的衰老速率，并以器官水平的分辨率測量衰老。